人体胃肠道中的微生物总数可达 100 万亿个，其中包含有益菌群和潜在致病菌。已经证实，一种来自胃肠道微生物脆弱拟杆菌的两性多糖（ PSA ）是典型的共生细菌分子，可调节宿主免疫系统的发育。 PSA 可促进 Th1 和 Th2 CD4+ T 细胞的正常平衡，且可纠正无菌小鼠脾脏和胸腺内的组织缺陷。 PSA 可作为 Toll 样受体 2 的配体刺激先天免疫系统，从而促进其与需 T 细胞激活的自适应性免疫系统的相互作用。 PSA 可保护动物免受肝螺杆菌（一种具有潜在病原性的共生菌）引发的结肠炎的侵犯。在某些存在脆弱拟杆菌突变株（不产生 PSA ）的动物中，肝螺杆菌会引起疾病，使结肠组织内产生促炎细胞因子。在动物中应用提纯的 PSA ，可抑制肠道免疫细胞产生促炎细胞因子白细胞介素 -17 。 PSA 可通过抑制产细胞介素 -10 的 CD4+ T 细胞的功能性需求，来保护动物免受炎性疾病侵害。因此，这种细菌菌群产生的多糖成分可以调节宿主体内健康和疾病的关键平衡状态。相关证据越来越多，这一概念已被认可作为整个免疫组库的一个重要特征。

目前已有大量流行病学研究结果显示，儿童早期过敏性疾病与感染之间存在负相关关系；但同时也有数项正规流行病学研究结果并不支持这种相关性。婴儿出生后尚不完善的免疫调节功能，很大程度上是通过与微生物接触而得以逐步发育完善的。无菌动物被动免疫时会表现出过度的免疫应答，并且不会产生正常的免疫调节功能。感染是否会引起过敏这一问题之所以存在争议，某种意义上来说是因为“过敏”这一名词的临床定义本身就存在多种说法。例如，哮鸣和哮喘就经常被包含其内。共生微生物是免疫应答平衡状态得以完善的正常刺激物这一假说，与 IgE 介导的疾病表现相关，而非与支气管梗阻本身的复发相关。综合考虑流行病学、临床和动物研究的结果可以得知，儿童早期大量接触非致病性共生微生物具有保护作用，不仅可以抑制 IgE 介导的过敏，而且可以避免 1 型糖尿病和炎症性肠病。这与我们通常使用的“卫生”这一名词的字面意思几乎没有相关性，因而“卫生假说”这一术语并不恰当，容易引起误解。“微生物匮乏假说”这一提法或许更为恰当。

    粘膜完整性通常是通过以下两种自适应稳态机制得以保持：（i）通过分泌免疫抗体进行免疫排斥，从而抑制具有潜在危险性的微生物和蛋白质的侵入；（ii）通过免疫抑制来消除对无害抗原的超敏反应。后一种机制由肠道诱导产生时，称之为“口服耐受”。对共生细菌的抑制机制与之类似。这种双重抗炎防御机制解释了为什么针对饮食蛋白的持续过敏并不是很常见，但谷蛋白耐受性不佳（乳糜泻）除外，原因就在于其存在肠粘膜稳态缺失。因此，考虑到成年人体肠道每年进出的食物总量约有1吨左右，而通常每次进餐后引起的所有食物性抗原的升高范围仅为毫微克级别，粘膜耐受机制基本上可被认为是一种并不精细的自适应机制。然而，新生儿的免疫调节网络和上皮屏障发育不全，而这两者是引发过敏的决定性因素。需要指出的是，新生儿出生后粘膜免疫稳态机制的有效建立有赖于恰当的微生物定植。在这一过程中，抗原提呈细胞成为了“决定因子”，起到关联先天性和获得性免疫的作用。其微生物感知功能会受到微生物制品和饮食成分的影响，包括维生素A和多不饱和n-3脂肪酸等脂类。

    随着人们逐渐认识到先天性和获得性免疫，并不是各自独立发挥作用的，已经有大量文献针对先天性和获得性免疫应答，对免疫耐受形成的共同促进作用进行了研究。目前针对先天性免疫通路的研究，主要集中于模式识别受体（例如 Toll 样受体）相关方面，特别是其在粘膜表面上皮细胞和树突细胞中的表达。传统上，获得性免疫通路的研究，一直侧重于特异性 IgA 及效应 T 细胞群的形成：范围已经从 Th1/Th2 逐步增加到包含 Th17 。最近几年，关于调节性 T- 细胞群（可调节很多种免疫活性）的研究，再度大幅增多。树突细胞在先天性和获得性免疫的关联中，起到关键作用。当受到抗原刺激时，树突细胞微环境可调节共刺激分子表达和细胞因子的生成，协调 T 细胞的抗原特异性反应，特别是不同效应 T 细胞群（ Th1/Th2/Th17 ）或调节 T 细胞群的形成。细胞因子 / 炎症趋化因子的级联反应，在多种类型的免疫应答中起到核心作用，包括（ i ） TGF- β，（ ii ） IL-10 和（ iii ）胸腺基质淋巴细胞生成素（ TSLP ）。目前所认为的与过敏相关的免疫和耐受模式，也与先天性和获得性免疫调节机制的相互作用相关。

        最近几十年来，西方社会过敏性疾病显著增多，大约有 25%-30% 的人口受到过敏性疾病的困扰。除遗传因素以外，其它一些因素也可能对这一流行病学现象的出现有所影响，如出生早期与微生物接触过少、营养变化等。到目前为止，针对 I 型过敏的唯一病因治疗方法为特异免疫疗法。这一治疗方法对年轻患者和单一致敏原者非常有效，但是在年龄较大患者和多重致敏原者中的应用，有明显的局限性。因此，不少变态反应方面的研究都在探索新的、更加有效的治疗方案，以预防和治疗此类疾病。我们的研究计划着重于，以粘膜耐受为基础研发新的过敏疫苗。已在多种呼吸道过敏小鼠模型中证实，以基因工程改造的过敏原成分进行粘膜免疫治疗，可以预防单一致敏原和多重致敏原所导致的过敏。加用粘膜免疫佐剂似乎对提高该治疗方案的疗效尤为重要。最近一些研究显示，某些特定寄生虫感染与过敏的发病呈负相关，这提示我们，可以寻找具有免疫抑制特性的寄生虫分子作为新过敏疫苗的佐剂。以下为我们近期研究的回顾。

    卫生假说提出，工业化国家中的环境变化导致出生后早期接触微生物机会的减少，与特应性湿疹、过敏性鼻结膜炎和哮喘发病率升高的现象相关。这些环境变化包括卫生条件和生活水平的改善、疫苗接种和抗微生物治疗的出现、以及家庭规模的缩小和饮食摄入成分的改变。最近的科学进展显示，卫生假说需要在三个方面加以扩展。首先，在益生菌领域所进行的 慎密 研究显示，肠道菌群的构成及其演替的形成对于建立健康免疫应答非常重要。其次，免疫调节和抑制性免疫应答已经被证实是对原有卫生假说免疫学基础的完善，即所谓的 1 型辅助 T 细胞 /2 型辅助 T 细胞模式。再次，宿主 - 微生物相互作用，似乎不仅对特应性疾病的发病风险有影响，而且对其它西方式生活引起的常见流行疾病（包括肥胖）也有影响。试验性研究的结果显示，肠道菌群构成失调可能会使能量过度蓄积而出现肥胖。最近一项人体研究结果显示，肠道菌群成分异常在肥胖之前就已经出现，这一结果很大程度上，为预防和治疗肥胖提供了新的可能性。

    关于饮食是否会影响自身免疫一直存在争议。值得关注的是，越来越多的证据表明膳食性抗原免疫耐受机制和自身免疫机制之间存在很大的重合部分。为了对这一关联性进行探讨，我们将对两种典型疾病进行深入研究。一种是 X 染色体连锁的 foxp3 基因突变引起的 IPEX 综合征。对这一疾病的研究着重于调节性 foxp3+ T 细胞，在控制对人体自身抗原的反应和对膳食蛋白质反应中的作用。另一种疾病是乳糜泻，这是一种复杂的多基因疾病，当接触食物中的小麦蛋白时会触发肠道自身免疫样攻击，常与消化系统外自身免疫性疾病存在相关性。对于后一种疾病，最近的研究重点关注肠道对谷蛋白产生炎性反应的机制，结果提示此类疾病存在控制肠道耐受性和自身免疫调节机制的受损。然而谷蛋白在肠外自身免疫反应中的确切作用，尚未完全阐明。同样有意思的是，最近的研究结果显示某些饮食因素（包括维生素 A 和母乳喂养）可以预防针对膳食蛋白不良反应的产生。这一保护作用机制是否适用于预防自身免疫尚不清楚。

        近十年来，嗜酸粒细胞性食管炎（ EE ）儿童和成年患者数量显著增加。该疾病是最近得到确认的一种慢性泛食道炎疾病，其特征为食道粘膜存在重度嗜酸粒细胞性浸润。 EE 更多见于男性，并且与过敏性疾病（例如食物过敏、湿疹和哮喘）密切相关。 EE 的确诊依据为食管活组织检查时嗜酸粒细胞数量的显著增加（≥ 15 个 / 高倍视野）。 EE 与胃食管反流病（ GERD ）的临床表现存在重合。 EE 患者通常都存在反流症状，但是质子泵抑制剂疗法对其无效。 EE 的典型临床症状为吞咽困难、反流和胸骨后疼痛，但是也有许多患者并没有症状。 EE 的治疗目标在于预防长期并发症，例如急性食团嵌塞和食道狭窄。儿童患者的治疗方法主要是要素膳食或排除饮食（不含致敏性食物的饮食）。皮肤点刺试验和特应性斑贴试验结果已经被证实可用于指导排除特定饮食成分。在青少年和成人患者中，大范围的排除饮食，通常并不容易被接受或无效。口服皮质类固醇或其它免疫调控药物可能对这些患者有效。要得到对 EE 最有效的长期治疗方法，还需进行进一步的前瞻性临床试验。

        炎症性肠病（ IBD ）、克罗恩病（ CD ）和溃疡性结肠炎（ UC ）都是受遗传因素和环境因素影响的免疫介导性疾病。遗传因素包括免疫调节缺陷、粘膜完整性 / 修复和杀菌等。共生菌会激活致病菌抗原特异性效应 T 细胞，在遗传易感的宿主中会引起慢性炎症，但在正常人体中只会产生有保护作用的免疫反应。微生物和宿主的特异性都很重要。某些细菌菌种具有侵袭性，有些为中性，其他有保护作用的，但是各菌种对于不同宿主的影响也有差异。分子技术分析显示 IBD 患者中某些菌种数量减少（特别是梭菌亚群），而另外一些菌种数量增加（包括肠杆菌科等）。有益菌和有害菌的平衡状态决定了机体是处于稳态还是产生炎症；这一平衡可以被抗生素调控，益生菌和益生元可以治疗 IBD 并预防 IBD 复发。发生于回肠的 CD 疾病中，附着和侵袭上皮细胞且对巨噬细胞产生耐受的大肠杆菌数量增加。假说：侵袭性、异位的细胞内共生菌可引起Th1和Th17应答，会在存在遗传易感性（先天免疫缺陷）的宿主中导致CD。UC由细菌代谢产物引起，细菌代谢产物会通过抑制上皮代谢，或抑制遗传易感宿主降解活性氧自由基的能力而导致上皮损伤。

        膳食性抗原属于无害的环境因素，产生的生理性反应为临床和免疫耐受的形成。目前被广为接受的理论认为，这种耐受性的形成是主动免疫调节的结果，有赖于先天性和获得性免疫系统的密切相互作用，这种相互作用可产生耐受介导性 T- 细胞反应。人体免疫系统的发育（特别是免疫耐受性的形成）在出生之前就已开始，并一直受到母体免疫系统的密切控制。因此，出生前后这段时间是免疫系统发育的“机会窗口”。基本作用机制包括母体细胞传递、抗体传递、细胞因子传递、以及抗原和过敏原传递等。微生物因素可以促进和增强免疫系统的发育。近来已确认，有数种微生物可影响新生儿免疫系统的发育。表观遗传调控是一种新的重要机制理论。这一概念为探索针对膳食性抗原不恰当免疫反应的预防策略，提供了新的思路。

 

        食物过敏可能是致命性的，其治疗方法包括持续避免接触相关过敏原、以及意外摄入过敏原时进行恰当的紧急治疗。本综述旨在强调应用过敏原治疗食物过敏最具前景的新方法，详述了食物过敏治疗中特异性免疫疗法的应用。既往已有发表的临床试验报告了免疫治疗在食物过敏中的应用，但仍需进行随机、安慰剂对照研究（包括对免疫机制进行评估）。免疫疗法主要适用于已超过可自行恢复年龄的持续食物过敏患者。免疫疗法的起效剂量以及食物过敏的症状尚无明确定义。本文对一些方法进行了介绍：皮下应用存在持续的不良反应；口服耐受诱导对 1/3 的患者有效；舌下应用看起来最有希望。免疫疗法持久或暂时性作用的显著性、以及耐受剂量的增加仍需进行确认。

 

        治疗食物过敏的基本方法是去除食物中引起过敏的成分，通常是食物蛋白。正确诊断评估对于避免儿童接受不必要的饮食限制（可能存在不良反应）非常必要。诊断时需要了解详细病史、排除过敏原、并接受疑似过敏食物的再次刺激。完全去除可能引起过敏的食物成分，有赖于专业的辅导、对患者及其家庭成员的培训，以及对食品成分的清晰标明。这种排除饮食存在关键营养成分供给不足的风险，会对身心健康产生不良影响，特别是需要排除一种主要饮食供应成分的儿童和存在多种食物过敏的患者。无法进行足够母乳喂养的婴儿和低龄儿童，如果存在牛奶过敏，则需要补充基于深度水解蛋白或氨基酸配方的牛奶替代品。对排除饮食的监控程度，必须与药物治疗类似；如需长期进行饮食排除治疗的患者，应该定期进行评估，并考虑接受过敏食物的再次刺激。

         口服免疫耐受的形成发生于人体免疫系统发育的早期关键阶段。食物过敏和其它免疫相关食物反应发生率的升高，体现了口服耐受对环境变化的高度易感性。越来越多的证据表明，这一现状很大程度上，并非由食物过敏原本身引起，而是在上述关键时期内重要免疫调节环境发生了变化。免疫耐受的形成似乎有赖于首次接触过敏原期间诸多环境因素的影响，包括适当的肠道菌群定植、母乳中的关键免疫调节因子、以及恰当的婴儿饮食。本综述探讨了早期饮食和营养因素，在免疫耐受形成过程中的潜在作用。而免疫耐受的形成，通常在首次接触食物过敏原时，就已经开始。

益生菌最初的用途是通过调节肠道菌群促进人体健康。目前已经证明，在不同的食物基质中，作为单个菌株或混合菌株培养，益生菌均具有健康促进作用。已知其健康促进作用具有菌株特异性，因此，鉴别菌株的种类和特性非常重要：只有经现代技术鉴定的菌株才可以使用，尤其是需要声明其健康作用时。菌株特异性的健康效应，以及精确监测与流行病学研究，是研究的重要目标。目前，体外研究和临床研究显示，一些特定的菌株对健康有益。这些益生菌已被纳入儿科营养推荐范畴，其目标是模仿健康母乳喂养儿体内的肠道菌群。菌群评估的分子学方法，能够鉴别出更多对肠道菌群异常婴儿有益的益生菌和益生元。益生菌产品要求提供菌株浓度、菌株生存力、以及所需剂量等数据。因为生产流程或生长基质中的细微改变，可能对菌株或菌株复合物的特性造成显著影响。所以，必须对益生菌菌株或菌株复合物进行持续监控。

肠道菌群在人体免疫系统的发育和过敏性疾病的发生中扮演着重要的角色。因此，改变肠道菌群的结构，有可能成为预防或者治疗过敏性疾病的一种方法。体内外试验中证实，单独或者联合应用益生菌和益生元（联合应用时称为合生元），能够影响肠道菌群，并调节免疫应答。临床研究显示，特定的益生菌（单独应用或者与益生元联合应用）可预防特应性湿疹。产前治疗也会对过敏的治疗产生积极的影响。治疗效果取决于特定菌群以及研究人群的特征。一项研究报道，益生元能够有效预防高风险婴儿发生湿疹，但要证实这一点还需进行更多研究。将益生菌用于过敏性疾病治疗的希望更小。一项来自科克伦的荟萃分析结果表明：益生菌不能有效治疗特应性皮炎。益生菌对哮喘和过敏性鼻炎的治疗效果存在争议。益生菌、益生元与合生元对于特应性皮炎有着潜在的治疗效果，然而，目前没有足够的证据推荐它们应用于临床实践。因此仍需进行研究确定以下几点：益生菌的最佳剂量、细菌的菌种/菌株、合生元是否更有益、最佳干预时间以及能够获得最大受益的人群。

约有2.5%的新生儿，在出生后第一年会发生牛奶蛋白过敏，这与早期密切接触牛奶相关。为了预防早期过敏，婴儿配方奶中的牛奶蛋白均经过水解改良，以供高过敏风险的婴儿在出生头几个月内使用。根据水解程度的不同，牛奶水解配方可分为深度水解和适度水解乳清蛋白或酪蛋白配方（pHF,eHF）。但它们预防过敏的潜力，不仅取决于水解程度，也取决于水解过程。pHF和eHF都可用于高过敏风险婴儿的初级预防，而对于有明显牛奶过敏症状人群的二级预防，只能使用eHFs。临床试验一致证明，在有过敏家族史的婴儿中，某些pHFs和eHFs能够降低6岁之前婴幼儿过敏（主要为特应性湿疹和食物过敏）的发病风险。而50%以上发生过敏的婴幼儿，并无过敏家族史，因此，对于所有需要额外补充配方奶的婴儿，可考虑将蛋白水解配方用于过敏的初级预防。

    本次会议的根本目的旨在促使我们从全新角度，进一步了解遗传 - 环境因素相互作用对免疫规划和疾病倾向的复杂影响。之所以选择这一主题，是基于对免疫功能障碍相关疾病（包括过敏性疾病和许多自身免疫疾病）在全球范围内增加的担忧。尽管这些疾病在工业化国家最为常见，但许多发展中国家由于正在经受复杂的环境变化，也同样观察到了这一令人担忧的趋势。这些疾病发病率的升高要归因于对通常无害的环境或自身抗原的不适当反应。由于这些免疫障碍相关疾病对于环境变化敏感，提示调整环境可能也有利于预防此类疾病，并且这也是该领域研究的最终目的。因此，了解可能影响免疫进程的环境因素及其与遗传易感性之间的相互作用，是发现针对免疫疾病更为有效预防策略的基础。作为造成过敏流行的一个主要因素，微生物暴露，特别是早期微生物定植与抗原刺激及其它免疫调节性暴露是如何相互作用并影响免疫功能完善 , 是我们本次讨论的核心话题。